摘要
报道1例体外受精-胚胎移植（in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET）术后发生的输卵管妊娠合并卵巢妊娠，总结IVF-ET术后发生复合妊娠的临床特点，为预防IVF-ET术后复合妊娠的发生以及治疗提出建议。 输卵管妊娠合并卵巢妊娠系极为罕见的一种复合妊娠，但IVF-ET术后其发生的可能性较高，移植胚胎的类型、位置及数量均为其发生的危险因素，需要临床医生警惕。IVF-ET术后复合妊娠一旦发现应及时处理。
近年来，随着辅助生殖技术的发展，一系列相关的并发症也随着出现，而异位妊娠作为辅助生殖技术后比较严重的并发症，给不孕症患者带来了更大的精神和身体损害，受到了临床的广泛关注。
复合妊娠为异位妊娠的一种特殊类型。广义上的复合妊娠通常是指胚胎种植于两个或两个以上部位的异位妊娠，而狭义上的复合妊娠指宫内妊娠合并宫外妊娠。世界上报道的第1例复合妊娠发生于1708年，自此，复合妊娠的报道逐年上升。作为一种罕见且危及生命的异位妊娠，其发生出血的风险较异位妊娠更高，对患者的身心健康造成极大的伤害，因此应该引起重视。本文报道了1例于本院发现的输卵管妊娠合并对侧卵巢妊娠，其发生率极低，本例患者生命体征平稳，无严重腹腔内出血及失血性休克等症状，手术顺利，患者术后恢复良好，现整理报道如下。
病例资料
患者，女，30岁，已婚。因“停经49 d，阴道间断出血1周”于2016年4月6日入院。患者平素月经规律，5/30 d，末次月经为2016年2月18日，月经量正常，G0P0。患者因“原发不孕、多囊卵巢综合征”于本院生殖中心行体外受精-胚胎移植（in vitro fertilization and embryo transfer， IVF-ET）术，采用超短方案促排卵15 d，获卵14枚，成胚6枚，可用胚胎6枚，于2016年3月3日行新鲜周期移植2枚胚胎，移植术后14 d检测血人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG） 为379 IU/L，移植术后19 d复查血hCG 为2261 IU/L，给予肌内注射黄体酮（浙江仙琚制药） 40 mg/d，hCG（浙江仙琚制药）2000 IU保胎治疗。移植术后26 d，无明显诱因出现阴道少许出血，无阴道异常流液，无腹痛、心慌、头晕等不适。急诊行B超提示异位妊娠（右侧附件区活胎），急诊拟“异位妊娠”收入住院。患者2015年9月曾在本院行宫腔镜下子宫内膜息肉切除术，否认慢性病史，否认药物过敏史。
入院体格检查，生命体征平稳，体温36 ℃，脉搏70次/min，呼吸20次/min，血压100/70 mmHg。心肺未触及异常，腹软，无压痛、肌紧张及反跳痛。妇科检查：外阴呈已婚型，阴毛分布正常，阴道通畅，见少量阴道出血，宫颈光，未见糜烂，子宫前位，略增大，无压痛，右附件区可触及增厚，左附件区未及明显异常。完善各项检查， B超显示：右附件区见囊实性包块大小约4.5 cm×3.6 cm×2.4 cm，内见一暗区，直径约2.3 cm，其内见胎芽样回声0.6 cm，可见胎心搏动，子宫后方液性暗区厚径约0.9 cm（图1）。
结合病史、查体及辅助检查，考虑异位妊娠活胎，于2016年4月6日行腹腔镜探查术。术中可见子宫前位，稍大，左输卵管壶腹部膨大，直径约2 cm，紫蓝色（图2）。
右输卵管形态正常，未见包块及出血：右卵巢内下方外凸出一直径约5 cm紫蓝色包块（图3），包膜完整，另见多个囊泡样囊肿，左卵巢饱满，约4 cm×3 cm×3 cm大小，呈多囊性改变；子宫膀胱反折腹膜见散在子宫内膜异位病灶。盆腔内未见明显粘连。向家属交代病情后签署知情同意书，并行“腹腔镜下右卵巢病灶切除+左输卵管开窗病灶取出术+盆腔子宫内膜异位病灶切除术+左卵巢打孔术”。术中切除右卵巢病灶，左输卵管病灶，盆腔子宫病灶。术中共出血20 mL。手术顺利，术后经抗炎补液对症支持治疗，一般情况良好。术后6 d治愈出院。
术后病理报告提示：右卵巢异位妊娠病灶直径约5 cm，内见绒毛及少量卵巢组织；左输卵管内凝血块直径约2 cm，大量凝血中见少许绒毛组织（图4）。诊断为右侧卵巢妊娠合并左侧输卵管壶腹部妊娠。患者术后恢复良好，复查血hCG下降满意，并于门诊复查血hCG直至降至零。
讨论
复合妊娠广义上指同时存在的两个或两个以上部位的异位妊娠。自然状况下复合妊娠的发生率为1∶30 000［1］，然而，在使用辅助生殖技术助孕的人群中，复合妊娠的发生率可以升至1%~11%［1-2］。大部分的复合妊娠为宫内妊娠合并宫外妊娠，而宫外妊娠囊可以存在于输卵管、卵巢、宫颈、宫角、腹腔等部位。同时种植于两个或两个以上宫外部位的异位妊娠则是比较罕见的一种情况，而这之中又以双侧输卵管异位妊娠为主，本文报道的输卵管妊娠合并卵巢妊娠的案例仅有国外报道的3例。2009年Üstün等［3］发表了第1例IVF-ET术后的卵巢合并输卵管妊娠，该例为左侧输卵管妊娠合并左侧卵巢妊娠，异位妊娠组织位于同侧。2014年Sueldo等［4］报道了第2例IVF-ET术后发生的输卵管妊娠合并卵巢妊娠。患者采用自然周期移植了1枚囊胚1枚桑葚胚。术中所见及术后病理明确了右侧输卵管妊娠合并卵巢妊娠的存在。为明确两个异位妊娠组织为不同来源，他们对卵巢及输卵管妊娠组织的绒毛染色体及DNA分析，结果显示两个异位妊娠组织来源于不同的两个胚胎组织。2018年Eom等［5］报道了第3例输卵管妊娠合并卵巢妊娠的案例。该例报道是第1例两个异位妊娠组织位于不同侧的个案。但不同于前2例的是该例患者采用的辅助生殖技术为人工授精术。
1. IVF-ET术后复合妊娠发生的危险因素：IVF-ET术后复合妊娠的发生原因尚不明确。但研究表明输卵管功能、移植胚胎的位置、数量以及胚胎的类型都会影响复合妊娠的发生［6］。
输卵管功能的异常可能是由于既往的手术、盆腔炎性疾病等因素引起的。2018年发表的一篇文章回顾性分析了50例复合妊娠患者的临床特点，结果显示：50例患者中15例有既往异位妊娠病史［7］。2019年发表的一篇文章比较了复合妊娠与正常宫内妊娠患者的临床资料，结果显示输卵管因素为复合妊娠发生的危险因素［8］。尽管其中确切的病理机制尚不明确，但最新的研究显示可能是前次异位妊娠造成输卵管的结构或功能受损，抑制了输卵管正常状态下抑制胚胎种植的分子的表达，造成了宫内合并输卵管复合妊娠的发生［1］。有研究指出，输卵管切除手术较输卵管开窗术后发生异位妊娠的风险更低［9］，但由于复合妊娠发生率相对单纯部位异位妊娠低，因此，仍需多中心大样本的临床研究明确不同的手术方式对复合妊娠发生的影响。但需要注意的是，有罕见的个案报道单侧或双侧输卵管切除术后发生的宫内合并宫角或输卵管残端妊娠的案例，因此，即使患者既往行输卵管切除也不能完全排除有发生复合妊娠的可能。
移植胚胎类型、数量对复合妊娠发生的影响目前仍有争议。2017年发表的一项研究显示新鲜囊胚移植发生复合妊娠的风险更高，而且尽管新鲜胚胎移植的生化妊娠率低，但与冻融胚胎移植相比，新鲜胚胎移植发生复合妊娠的风险更高［10］。因为缺乏足够的临床证据及科学研究探究胚胎类型对复合妊娠发生的影响，笔者猜测这可能与胚胎与子宫内膜的相互作用、输卵管的蠕动相关。冻融胚胎移植与新鲜胚胎移植相比，子宫内膜微环境更接近于自然状态。而且，新鲜周期中的卵巢刺激可能会刺激子宫内膜对胚胎产生的免疫排斥，并降低子宫内膜容受性，这其中也可能涉及激素水平对输卵管微蠕动产生的影响。2017年发表的一篇文章比较了69例辅助生殖助孕治疗后发生复合妊娠的患者的临床资料，结果显示冻融周期中人工周期治疗与复合妊娠的发生有明显的相关性［11］，这可能也与自然周期内膜容受性相关。但仍需更多的临床研究阐述其中可能的发生机制。2018年发表的一项研究显示第3日胚胎移植为异位妊娠的独立危险因素，且移植第6日胚胎比第5日胚胎发生异位妊娠的风险低［12］，而复合妊娠是否存在相同的结果尚需要多中心大样本的数据研究。多胚胎移植是发生输卵管妊娠合并卵巢妊娠的危险因素，因此，单个胚胎移植是预防复合妊娠发生的一种途径。尽管如此，行单个胚胎移植并不意味着一定不会发生复合妊娠。单个胚胎移植术后发生复合妊娠为极为罕见的情况。2016年Lee等［13］报道了世界上第1例单个冻融胚胎移植术后发生的复合妊娠。单个胚胎移植术后发生复合妊娠的原因不明，但该例报道中指出患者在行胚胎移植术后发生了无保护性行为，这可能是单个胚胎移植术后发生复合妊娠的因素。2017年Aoki等［14］报道了第2例胚胎移植术后无保护性行为并发生复合妊娠的个案。与前一例相同的是患者均采用自然周期并行冻融胚胎移植。因此，自然周期行冻融胚胎移植前后避免性行为可能是避免复合妊娠发生的一种方式。
2. IVF-ET术后复合妊娠的临床表现：由于复合妊娠缺乏特殊的临床表现，其误诊发生率较高。停经、阴道出血，腹痛及直肠刺激征为最常见的临床表现，有时会出现呕吐及眩晕症状，若异位妊娠包块破裂，出现大量腹腔内出血，可出现失血性休克。但以上症状在单一部位异位妊娠也可观察到，因此诊断缺乏特异性。有回顾性研究指出，根据症状诊断复合妊娠的敏感度和特异度仅为72.2%及73.4%，因此，症状对于复合妊娠诊断的价值不大，但该研究同时也指出，腹痛及阴道出血仍是复合妊娠发生的独立预测因素［15］。
3. IVF-ET术后复合妊娠的辅助检查：IVF-ET术后复合妊娠的诊断可以依靠B超及血hCG水平。B超对复合妊娠的早期诊断有着重要的价值。B超诊断异位妊娠有着很高的敏感度（87%~99%）和特异度（94%~99%）［16］，对于出现早期症状的患者，应在症状出现时立即行经阴道超声检测。但对于输卵管合并卵巢妊娠的患者来说，超声的漏诊率仍很高。本例患者B超始终未发现左侧输卵管妊娠包块，从而证明，B超未探测到异位妊娠包块不能完全排除复合妊娠的可能。但随着超声成像技术的发展以及对复合妊娠的认识的提升，复合妊娠的超声诊断敏感性有所升高。
血hCG的检测对于复合妊娠缺乏诊断价值。但自然流产后或行人工流产清宫术后血hCG水平下降缓慢或不下降，甚至不降反升，应当考虑是否存在有宫内合并宫外妊娠。
核磁共振以及三维超声对于一些特殊类型复合妊娠的诊断有着较高诊断价值，特别是合并子宫畸形的患者。两侧宫角之间出现的血管环、两侧宫角大小或肌层厚度明显不一致是核磁共振或三维超声下残角子宫妊娠的诊断依据，但是确诊仍需宫腔镜或腹腔镜明确诊断［17］。而且核磁共振可清晰分辨异位妊娠包块、卵巢黄体破裂出血、流产组织、附件区肿瘤，甚至是卵巢囊肿，其在肿块的含血量方面有着重要的意义。但核磁共振费用高，且禁忌证较多，不作为常规推荐的辅助检查。
4. IVF-ET术后复合妊娠的治疗：由于复合妊娠的治疗尚缺乏指南参照，因此主要依赖经验性治疗。目前发表的文章中，复合妊娠的主要治疗方式可以包括期待治疗、手术治疗、药物治疗及其他治疗。其中手术治疗为最常用的一种治疗方式。
期待治疗适用于hCG较低、无明显症状、宫外包块直径
生命体征不平稳、血流动力学不稳定、破裂风险为手术的绝对适应证，可划分为腹腔镜手术、开腹手术以及超声引导下的异位妊娠包块穿刺术。腹腔镜手术作为首选的治疗方法，不但可以进行探查，还可以对病灶进行清除，手术创伤小，恢复快，术中可放大局部手术部位［18］。对于合并输卵管妊娠的复合妊娠患者，行输卵管切除术或输卵管开窗术对宫内妊娠结局的影响尚有争议。有文章总结了报道的案例中，宫内合并输卵管妊娠行腹腔镜输卵管切除术或输卵管开窗术后的患者的妊娠结局，结果显示术后活产率为52.6%~93.3%［19］，但这些研究仅仅探究了活产率，而不同输卵管异位妊娠部位、手术中使用CO2制造人工气腹以及术中麻醉对宫内妊娠的妊娠结局是否有所影响缺乏相关的研究。
超声引导下的宫外妊娠包块穿刺术为一种微创、新兴的治疗方法。在经阴道超声或经腹部超声引导下，使用细针穿刺异位妊娠囊或胎心，同时注入甲氨蝶呤（methotrexate， MTX）、KCl、高渗葡萄糖或地西泮。MTX对于宫内妊娠的影响目前是有争议的，因MTX有着潜在的胚胎毒性。但最新的研究显示，微量的MTX局部注射是具有安全性和有效性的［20］。但超声引导下的异位妊娠包块穿刺术需要经验丰富的医师操作，且有手术条件，患者生命体征平稳，无明显腹腔内出血情况，术中若包块破裂出血应立即停止操作，立即中转腹腔镜或开腹手术。超声引导下的异位妊娠包块穿刺术仅适用于异位妊娠组织在B超下清晰可见的情况，而且在行穿刺术后应复查B超并严密监测患者生命体征直至异位妊娠包块无增大或逐渐吸收。而且术后如果B超监测到异位妊娠包块增大，在生命体征平稳的情况下，可以再次行穿刺术。
对于没有保留宫内妊娠意愿、异位妊娠包块直径3.5~5.0 cm，hCG
除此以外，中药辅助治疗也成为除传统治疗外的新途径。中医认为，异位妊娠发病机理为少腹宿有瘀滞，冲任、胞脉、脉络不畅，或先天肾气不足，后天脾气受损有关。2019年发表的一项研究显示使用化瘀消癥颗粒可以有效地辅助治疗输卵管异位妊娠［21］，由此可见，使用中药辅助治疗异位妊娠是治疗复合妊娠的新途径。
小结
IVF-ET术后复合妊娠的发生率较自然妊娠高，但输卵管合并卵巢妊娠的发生仍极为罕见。由于症状及辅助检查缺乏特异性，复合妊娠容易漏诊。即使早期B超未发现异位妊娠包块，但一旦出现症状，应及时行B超复查。复合妊娠一旦被发现应立即治疗，尽早治疗对于改善预后、避免严重的并发症有着极为重要的意义。
